Resistance to apoptosis in triple-negative breast cancer cells under the influence of cancer-associated fibroblasts
Etude de la résistance à l’apoptose des cellules de cancer du sein triple négatif sous l’influence des fibroblastes associés au cancer
Résumé
Triple-negative breast cancers (TNBC) are known for their high level of aggressiveness. Resistance to apoptosis, a controlled form of cell death, arises from an imbalance in BCL-2 family proteins and hinders the effectiveness of chemotherapy. Moreover, cancer-associated fibroblasts (CAFs) are associated with tumor progression and resistance to treatments. Our study aims to gain a deeper understanding of how CAFs influence the response of TNBC to apoptosis. We show that anti-apoptotic proteins BCL-xL and MCL-1 collectively play a significant role in the survival of TNBC cell lines. Additionally, BCL-xL is a major resistance factor to conventional chemotherapy. Our results also reveal that patient- derived CAFs contribute to chemoresistance even when BCL-xL is overcome. This underscores the importance of studying the dialog between CAFs and malignant cells when targeting BCL-xL, in order to identify potential therapeutic vulnerabilities. In this context, we show that CAFs limit malignant cells sensitivity to BCL-xL-targeting-induced apoptosis by limiting glucose availability. MCL-1 is implicated in this protective effect. Finally, metformin, an anti-diabetic treatment, counteracts CAFs protective effect in connection with glucose deprivation. Our work shows that investigating the interactions between CAFs and malignant cells leads to the identification of therapies that could potentially improve apoptosis-inducing treatments efficacy in TNBC.
Les cancers du sein triple négatifs (CSTN) sont particulièrement agressifs. Les résistances à l’apoptose (une mort cellulaire programmée), résultantes d’un dérèglement de l’équilibre entre protéines de la famille BCL-2, limitent la réponse aux chimiothérapies. Les fibroblastes associés au cancer (CAFs) participent à la résistance aux traitements. Dans ce contexte, notre étude vise à mieux comprendre comment les CAFs influencent la réponse des cellules malignes de CSTN à l'apoptose. Nous montrons que les protéines anti-apoptotiques BCL-xL et MCL-1 jouent conjointement un rôle central dans la survie des lignées de CSTN, et que BCL-xL est le frein majeur à l’efficacité d’une chimiothérapie conventionnelle. De plus, nous révélons que les CAFs provenant de tumeurs mammaires de patientes contribuent à la chimiorésistance des cellules malignes de CSTN même lorsque la résistance induite par BCL-xL est outrepassée. Cela souligne l’intérêt majeur de mieux comprendre le dialogue entre CAFs et cellules malignes lors d’un ciblage de BCL-xL, afin d’identifier des vulnérabilités thérapeutiques. Nous montrons alors que les CAFs réduisent la sensibilité à l’apoptose des cellules malignes induite par le ciblage de BCL- xL en limitant la disponibilité en glucose. De plus, la protéine MCL-1 est impliquée dans les effets protecteurs des CAFs. Enfin, la metformine, un anti-diabétique, est capable d’annuler les effets protecteurs des CAFs en lien avec la privation en glucose qu’ils induisent. Pour conclure, notre étude indique que l'exploration de l'interaction entre les CAFs et les cellules malignes ouvre la voie à de nouvelles associations thérapeutiques pour améliorer le traitement du CSTN
Domaines
Médecine humaine et pathologie| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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