Role of the mitochondrial channel VDAC2 in the regulation of apoptosis effector proteins BAK and BAX in Multiple Myeloma
Rôle du canal mitochondrial VDAC2 dans la régulation des protéines effectrices de l’apoptose BAK et BAX dans le Myélome Multiple
Résumé
Multiple Myeloma (MM) is a rare malignant hematological disorder where tumor plasma cells invade the bone marrow. Despite therapeutic advancements, patients experience relapses, particularly due to escape from apoptosis. This work aims to understand the mechanism of cell death mediated by VDAC2, which belongs to the family of voltage- dependent mitochondrial channels along with VDAC1 and VDAC3. The three VDACs are expressed heterogeneously in MM. Low expression of VDAC2 is associated with unfavorable overall survival in 764 samples from an MM cohort. Furthermore, the expression of VDAC2 and BAK is correlated at both RNA and protein levels. VDAC2 is crucial for protein stability and BAK function, but not for BAX. We demonstrated that the knockout of VDAC2 using CRISPR/Cas9 in two MM cell lines leads to the degradation of BAK via proteasomal and lysosomal pathways, abolishing mitochondrial priming. Conversely, transient inhibition of VDAC2, while maintaining BAK protein levels, increased mitochondrial priming, induced BAK activation, and enhanced cell death triggered by BH3 mimetics targeting MCL-1 (S63845) or BCL-2 (venetoclax) in MM cells. The use of Efsevin, a VDAC2 modulator, synergizes with S63845 and venetoclax in cell lines and primary samples, representing a potential therapeutic target. Lastly, secondary Plasma Cell Leukemia (sPCL) is a rare form of MM with limited treatment options. We have demonstrated the efficacy of DT2216, a PROTAC targeting BCL- XL protein without inducing thrombocytopenia, in BCL-XL-dependent HMCLs and primary samples, which activates BAK and BAX effectors and triggers apoptosis.
Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne rare où des plasmocytes tumoraux envahissent la moelle osseuse. Malgré les avancées thérapeutiques, les patients rechutent, notamment par échappement à l’apoptose. Ce travail vise à comprendre le mécanisme de mort cellulaire mis en place par VDAC2, qui appartient à la famille des canaux mitochondriaux voltage-dépendants avec VDAC1 et VDAC3. Les 3 VDACs sont exprimés de manière hétérogène dans le MM. Une faible expression de VDAC2 est associée à une survie globale défavorable dans 764 échantillons d’une cohorte de MM. De plus, l'expression de VDAC2 et de BAK est corrélée au niveau ARN et protéique. VDAC2 est crucial pour la stabilité protéique et la fonction de BAK, mais pas pour celle de BAX. Nous avons démontré que l’extinction de VDAC2 par CRISPR/Cas9 dans 2 lignées cellulaires de MM entraîne la dégradation de BAK par les voies du protéasome et du lysosome, ce qui abolit le priming mitochondrial. Inversement, l'inhibition transitoire de VDAC2, tout en maintenant les niveaux de protéine BAK, a augmenté le priming mitochondrial, a induit l'activation de BAK et a renforcé la mort cellulaire induite par des BH3-mimétiques ciblant MCL-1 (S63845) ou ciblant BCL-2 (vénétoclax) dans les cellules de MM. L’utilisation de l’Efsevin, un modulateur de VDAC2, synergise avec le S63845 et le vénétoclax dans les lignées et des échantillons primaires, représentant une cible thérapeutique potentielle. Enfin, la Leucémie à Plasmocytes secondaire (sPCL) est une forme rare de MM présentant peu d’options thérapeutiques. Nous avons démontré l’efficacité du DT2216, PROTAC ciblant la protéine BCL-XL sans induire de thrombocytopénie, dans des HMCLs et échantillons primaires dépendants de BCL-XL, qui active les effecteurs BAK et BAX et permet le relargage de cytochrome c, ce qui déclenche l'apoptose.
Domaines
Médecine humaine et pathologieOrigine | Version validée par le jury (STAR) |
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