Looking for an endophenotype of schizophrenia : exploring the neurofunctional foundations of emotion processing
A la recherche d’un endophénotype de la schizophrénie : exploration des bases neuro-fonctionnelles du traitement des émotions
Résumé
Schizophrenia is a disabling psychiatric disorder with a strong genetic component. Behaviorally, it is characterized by alterations in emotional perception, which play a crucial role in the functional prognosis and pathogenesis of the disease. Similar alterations have been observed in healthy first-degree relatives of patients with schizophrenia, suggesting that emotional processing could constitute an endophenotype of schizophrenia. In psychiatry, neurobiological endophenotypes are of particular interest: they may help overcome the complexity of polygenic disorders, improve our understanding of the pathological mechanisms of the disease, and possibly allow for earlier detection. However, it remains challenging to precisely determine the cerebral correlates of emotional processing in schizophrenia. In this context, this thesis aims to explore these cerebral correlates as a potential endophenotype of schizophrenia.In Chapter 1, using an image-based meta-analysis of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies, we showed that individuals considered at enhanced risk of schizophrenia do not exhibit abnormal brain activation in response to emotional stimuli compared with healthy controls. Since emotions are processed by a network of interconnected structures, we nonetheless highlighted the importance of also investigating the connectivity of this network during emotional processing. Continuing from this initial work, we then examined the literature indicating that, in schizophrenia, neutral stimuli are not perceived as such, and that the processing of these stimuli is often accompanied by hyperactivation in the limbic system. Thus, in Chapter 2, we used a meta-analytic approach to study brain responses to neutral stimuli in healthy relatives of patients. In contrast to observations made in patients, we showed limbic hypoactivation in relatives compared with healthy controls, suggesting the presence of protective factors. Building on these meta-analytical works, in Chapter 3 we conducted an fMRI study to investigate brain activation and connectivity in response to emotional stimuli across the schizophrenia continuum. Given that neutral stimuli are perceived differently by patients, their relatives, and healthy controls, we opted for a more appropriate control condition. Our results showed no differences in brain activation in response to negative stimuli across most of the brain, including in limbic regions such as the amygdala, in both relatives and patients with schizophrenia compared with healthy controls. Additionally, we observed hypoactivations in the somatosensory cortex in relatives, which also seem to manifest in patients. In terms of brain connectivity, we found that relatives exhibited increased connectivity between the right amygdala and the right cuneus compared with healthy controls, which reinforces the idea that brain activation does not capture all the nuances of emotional processing and suggests the presence of a possible compensatory mechanism. To further our exploration, in Chapter 4, we examined the influence of certain genetic variations that might impact endophenotypes and the pathophysiology of schizophrenia. Specifically, we mapped gene expression anomalies associated with microglia, using a public database. We observed reduced expression of microglia-related genes in several brain regions as well as in peripheral blood, reinforcing the role of microglia in the pathophysiology of schizophrenia. In conclusion, this thesis provides key contributions to the understanding of the cerebral and genetic mechanisms of schizophrenia, as well as to the role of emotional processing as a potential endophenotype of the disorder.
La schizophrénie est une maladie psychiatrique avec une forte composante génétique. Sur le plan comportemental, elle se caractérise par des altérations de la perception des émotions, qui jouent un rôle clé dans le pronostic et l’étiopathogénie de la maladie. Des déficits similaires ont été observés chez les apparentés de patients, suggérant que le traitement des émotions pourrait constituer un endophénotype de la schizophrénie. En psychiatrie, les endophénotypes neurobiologiques suscitent un intérêt particulier : ils pourraient aider à surmonter la complexité des troubles polygéniques, améliorer la compréhension des mécanismes pathologiques, et permettre un dépistage plus précoce. Toutefois, il reste difficile de déterminer les corrélats cérébraux du traitement des émotions dans la schizophrénie. Cette thèse vise ainsi à explorer ces corrélats en tant que potentiel endophénotype de cette maladie.Dans le Chapitre 1, nous avons réalisé une méta-analyse d’études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Nous avons montré que, par rapport aux sujets contrôles, les individus à risque de schizophrénie ne présentent pas d'anomalies d'activation cérébrale en réponse à des stimuli émotionnels, y compris dans des régions limbiques classiquement impliquées dans le traitement émotionnel comme l’amygdale. Puisque les émotions sont traitées par un ensemble de structures interconnectées, nous avons souligné l’importance d’examiner aussi la connectivité de ce réseau. Dans la continuité de ce travail, nous nous sommes intéressés à la littérature indiquant que, dans la schizophrénie, les stimuli neutres ne sont pas perçus comme tels, et que le traitement de ces stimuli est souvent accompagné par des hyperactivations du système limbique. Ainsi dans le Chapitre 2, nous avons effectué une méta-analyse pour étudier les réponses cérébrales aux stimuli neutres chez les apparentés des patients. A l’opposé des observations faites chez les patients, nous avons montré des hypoactivations limbiques chez les apparentés par rapport aux contrôles, ce qui pourrait suggérer la présence de facteurs protecteurs. En nous appuyant sur ces travaux de méta-analyse, dans le Chapitre 3 nous avons réalisé une étude en IRMf pour examiner l’activation et la connectivité cérébrale en réponse à des stimuli émotionnels dans le continuum de la schizophrénie. Étant donné que les stimuli neutres sont perçus différemment par les patients, leurs apparentés et les contrôles, nous avons opté pour une condition contrôle plus appropriée. Nos résultats ont montré une absence de différences d'activation dans la majeure partie du cerveau, dont l'amygdale, à la fois chez les apparentés et chez les patients, par rapport aux contrôles. De plus, nous avons observé une hypoactivation dans le cortex somatosensoriel chez les apparentés, qui semble aussi se manifester chez les patients. Au niveau de la connectivité cérébrale, nous avons trouvé que les apparentés présentent une connectivité accrue entre l’amygdale droite et le cuneus droit par rapport aux contrôles, ce qui renforce l’idée que l’activation cérébrale ne permet pas de saisir toutes les nuances du traitement émotionnel et suggère la présence d’un mécanisme compensatoire.Pour aller plus loin, dans le Chapitre 4, nous avons examiné l'influence de certaines variations génétiques, susceptibles d’affecter les endophénotypes. Nous avons cartographié les anomalies d’expression génétique de la microglie à partir d'une base de données publique. Nous avons observé une réduction de l'expression de gènes associés à la microglie dans différentes régions cérébrales et au niveau périphérique, renforçant l'hypothèse d'une implication de la microglie dans la physiopathologie de la schizophrénie. En conclusion, ce travail de thèse apporte des éléments clés à la compréhension des mécanismes cérébraux et génétiques de la schizophrénie, ainsi qu'à celle du traitement des émotions en tant qu'endophénotype potentiel de cette maladie.
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