Identification des acteurs moléculaires régulés par IRE1 qui contrôlent la sécrétion de protéines dans les cellules de glioblastome1 that control protein secretion in glioblastoma cells
Identification of molecular actors regulated by IRE1 that control protein secretion in glioblastoma cells
Résumé
Glioblastoma (GB) is an aggressive and deadly brain tumor with a highly heterogeneous pathophysiology, contributing to its resistance to current therapies. Despite advances in research, the prognosis for GB patients remains poor, highlighting the need for better characterization of the disease and the development of novel therapeutic strategies. This thesis focuses on the central role of the endoplasmic reticulum (ER) and its stress response, particularly the Unfolded Protein Response (UPR), in GB pathophysiology. Special emphasis is placed on the UPR sensor IRE1, which regulates the secretory machinery in GB cells, influencing key processes such as protein maturation, trafficking, and cell migration. We propose that IRE1 may broadly affect protein secretion by directly influencing key molecular actors of the secretory pathway in GB cells. Specifically, we identified one IRE1 target, GOLIM4, a cis-Golgi protein involved in protein trafficking, whose silencing led to disrupted cell adhesion and enhanced migration, this suggests that IRE1 plays a crucial role in regulating protein transport and cell surface expression, which are vital for maintaining GB cell function and invasiveness.
Le glioblastome (GB) est une tumeur cérébrale agressive et mortelle, avec une pathophysiologie très hétérogène, ce qui contribue à sa résistance aux thérapies actuelles. Malgré les avancées de la recherche, le pronostic des patients atteints de GB reste mauvais, soulignant la nécessité d'une meilleure caractérisation de la maladie et du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cette thèse se concentre sur le rôle central du réticulum endoplasmique (RE) et de sa réponse au stress, en particulier la Réponse aux Protéines Mal Repliées (UPR), dans la pathophysiologie du GB. Une attention particulière est accordée au senseur IRE1 de l'UPR, qui régule la machinerie sécrétoire dans les cellules de GB, influençant des processus clés tels que la maturation des protéines, leur trafic et la migration cellulaire. Nous proposons qu'IRE1 puisse avoir un impact large sur la sécrétion des protéines en influençant directement des acteurs moléculaires clés de la voie sécrétoire dans les cellules de GB. En particulier, nous avons identifié GOLIM4, une protéine du cis-Golgi impliquée dans le trafic de protéines, comme une cible d'IRE1. La suppression de GOLIM4 a entraîné une perturbation de l'adhésion cellulaire et une migration accrue, ce qui suggère qu'IRE1 joue un rôle crucial dans la régulation du transport des protéines et de leur expression à la surface cellulaire, des processus essentiels pour maintenir la fonction des cellules de GB et leur invasivité.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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